L'agrément CIR des CRO, une question de compétitivité pour l'innovation en santé

Les Contract Research Organizations (CRO) sont des partenaires incontournables de la recherche clinique. Aux côtés des laboratoires pharmaceutiques, des biotechs et des établissements de santé, elles interviennent à de nombreuses étapes des essais cliniques, et apportent des expertises scientifiques, méthodologiques et réglementaires indispensables aux projets de recherche.

Dans ce modèle, le Crédit d'Impôt Recherche (CIR) joue un rôle structurant. Lorsqu'une entreprise confie des travaux de R&D à une CRO agréée par le Ministère de la Recherche, les dépenses correspondantes peuvent, sous certaines conditions, être prises en compte dans l'assiette de son CIR au taux de 30%. Pour le donneur d'ordre, l'agrément contribue ainsi à l'équilibre économique des projets de recherche. Dans un secteur où les besoins de financement interviennent bien avant la commercialisation des innovations, la prévisibilité des dispositifs de soutien à la R&D devient un facteur de compétitivité, au même titre que l'accès aux financements ou aux talents.

Or, de très nombreux CRO font aujourd’hui état de difficultés croissantes pour obtenir ou renouveler cet agrément, un constat également observé par EY dans ses travaux auprès des acteurs du secteur et lors d’échanges avec le Médiateur des Entreprises. Certaines demandes d’agrément ou de renouvellement seraient notamment refusées pour deux motifs principaux : 

• d’une part, l’entreprise ne démontrerait pas avoir conduit, sous sa responsabilité et avec ses propres moyens, des opérations de recherche dont elle aurait défini la démarche ; 
• d’autre part, la contribution scientifique aux essais cliniques ne ressortirait pas suffisamment des pièces produites comme la référence directe d’un essai clinique à un contrat de sous-traitance. 

Ces motifs de refus mettent en lumière deux questions qui traversent aujourd'hui la recherche clinique : comment apprécier la contribution scientifique d'un CRO et comment en apporter la démonstration ? C'est à ces deux enjeux que s'attache la suite de cette analyse.

Ce qui pourrait apparaître comme une question d'agrément révèle en réalité un enjeu beaucoup plus large : l'adaptation des dispositifs de soutien à l'innovation aux modèles de recherche clinique.

Dans un contexte où les financements de l'innovation sont plus contraints et où les essais cliniques reposent sur une organisation de plus en plus collaborative, les modalités d'appréciation de l'agrément sont susceptibles d'influencer les choix d'organisation de la recherche, les conditions de financement des entreprises innovantes et, plus largement, l'attractivité de l'écosystème français des sciences de la vie.

Pour les entreprises de la HealthTech, le CIR constitue un levier de financement structurant puisque 86 % des entreprises du secteur en bénéficient. Dans un environnement où les financements privés sont plus difficiles à mobiliser, cette visibilité est déterminante pour conduire des programmes de R&D dont les cycles de développement s'étendent sur plusieurs années.

Dès lors, une question se pose : les critères retenus pour apprécier les activités de R&D sont-ils toujours pleinement adaptés aux modalités actuelles d'organisation de la recherche clinique ? Cette question dépasse toutefois le seul cadre du CIR. Elle interroge plus largement la capacité des dispositifs publics de soutien à l'innovation à appréhender des projets de recherche dont la réalisation repose désormais sur une organisation de plus en plus collaborative et internationale.

Une contribution scientifique qui interroge les critères d'appréciation de la R&D 

Au cœur du débat se trouve une question centrale : comment apprécier la contribution scientifique d'une CRO à un projet de recherche ? Les essais cliniques sont conduits selon un protocole défini par le promoteur, mais reposent sur l'intervention de plusieurs acteurs, chacun apportant une expertise scientifique spécifique. Le fait qu'une CRO ne définisse pas elle-même ce protocole ne signifie donc pas, à lui seul, que son intervention se limite à une simple prestation technique. Au-delà des missions opérationnelles qui leur sont traditionnellement associées, elles apportent également des expertises scientifiques en méthodologie, biostatistique, analyse des données ou encore valorisation scientifique. Autrement dit, la question n'est pas seulement de déterminer si une CRO réalise des travaux de R&D en tant que tels. Elle est aussi de savoir comment apprécier la contribution scientifique d'un acteur dont l'intervention s'inscrit, par nature, dans un protocole conçu par un tiers.

Par ailleurs, plusieurs acteurs des sciences de la vie s'interrogent sur l'articulation entre certains motifs de refus d'agrément au CIR et les principes retenus par les textes applicables.

La doctrine administrative, confirmée par le Conseil d’État dans sa décision FNAMS (CE, 22 juillet 2020, n° 428127), admet l’éligibilité au CIR de dépenses afférentes à des travaux qui, sans constituer eux-mêmes des opérations de recherche, sont accessoires et nécessaires à la réalisation d’un projet de R&D de l’entreprise donneuse d’ordre.

L’exigence du Ministère de la Recherche selon laquelle une CRO devrait conduire, avec ses propres moyens et selon une démarche qu’elle aurait elle-même définie, les opérations de recherche faisant l’objet de la sous-traitance est incompatible avec les textes applicables. Ceux-ci subordonnent l’éligibilité non à l’autonomie de la CRO, mais au rattachement de la dépense à un projet de recherche, lequel peut être défini par le donneur d’ordre.

Enfin, cette question dépasse le seul examen des dossiers d'agrément. Elle porte sur la manière d'apprécier la contribution scientifique d'un prestataire dans un modèle de recherche où la création de valeur repose précisément sur la complémentarité des expertises et la collaboration entre plusieurs acteurs.

Des organisations mondiales qui bousculent les exigences de traçabilité 

Les difficultés rencontrées dans certains dossiers d'agrément tiennent aussi à la manière dont la recherche clinique est organisée. Les essais mobilisent le plus souvent un réseau d'acteurs répartis dans plusieurs pays : promoteurs, CRO, centres investigateurs et partenaires spécialisés interviennent chacun à une étape du projet.

Les contrats sont généralement conclus au niveau des sociétés mères avant d'être déployés au sein des différentes entités qui participent à leur réalisation. Cette organisation répond à une logique scientifique et opérationnelle. Elle permet de mobiliser rapidement des expertises complémentaires, d'accéder à un panel de patients plus large et de conduire les études selon des standards harmonisés à l'échelle mondiale.

Cette organisation, parfaitement cohérente d’un point de vue scientifique et industriel, peut toutefois entrer en tension avec des exigences documentaires qui appréhendent séparément la contribution de chaque acteur. Les contrats-cadres ne détaillent pas systématiquement les essais concernés ni le rôle précis de chaque filiale. Les entreprises doivent alors s'appuyer sur un ensemble d'éléments complémentaires (ordres de mission, livrables scientifiques, systèmes qualité ou registres publics d'essais cliniques) pour documenter leur participation aux travaux de recherche.

Lors des demandes d’agrément au CIR, les difficultés rencontrées tiennent autant à l'appréciation de la contribution scientifique des CRO qu'à la capacité des entreprises à en apporter une démonstration suffisamment documentée dans des organisations de recherche internationales et collaboratives. Dans des organisations où les responsabilités sont réparties entre plusieurs entités et plusieurs pays, la documentation contractuelle ne reflète pas toujours l'ensemble des travaux effectivement réalisés.

Dans ces situations, une revue de la documentation scientifique, contractuelle et opérationnelle peut permettre de mieux sécuriser les demandes d'agrément ou les dépenses déclarées au titre du CIR.

Une réflexion qui dépasse désormais les dossiers individuels 

Les difficultés rencontrées par certaines CRO ne relèvent plus de situations isolées. À travers nos travaux auprès des acteurs des sciences de la vie et nos échanges avec les différentes parties prenantes dont la Médiation des entreprises, nous avons observé que ces interrogations concernent une part croissante de l'écosystème.

Dans les situations qui le justifient, des dispositifs, tels que la médiation, peuvent favoriser le réexamen de certains dossiers et contribuer, au-delà des cas individuels, à une réflexion plus large.

L'enjeu n'est pas de remettre en cause le niveau d'exigence attaché au CIR, qui demeure un pilier du soutien public à l'innovation, puisqu’il consiste à garantir que les critères d'appréciation restent en phase avec les réalités opérationnelles d'une recherche de plus en plus collaborative, internationale et spécialisée. Toutefois, une clarification de ces critères renforcerait la sécurité juridique des entreprises, la visibilité des donneurs d'ordre et l'attractivité de l'écosystème français des sciences de la vie.

Au-delà des CRO, c'est l'ensemble de la chaîne de financement et de réalisation de la recherche clinique qui est concerné. En effet, le refus d'un agrément peut avoir des répercussions qui dépassent la seule CRO concernée. Pour les entreprises qui externalisent une partie de leurs travaux de recherche, il peut, par exemple, modifier les conditions de financement des projets et peser sur le choix des partenaires scientifiques mobilisés.